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Identificazione dei sottotipi molecolari e costruzione di modelli di rischio nel neuroblastoma

Jul 11, 2023Jul 11, 2023

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 11790 (2023) Citare questo articolo

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L'eterogeneità del neuroblastoma influenza direttamente la prognosi dei pazienti. L'individualizzazione del trattamento del paziente per migliorare la prognosi è una sfida clinica in questa fase e lo scopo di questo studio è caratterizzare diverse popolazioni di pazienti. Per raggiungere questo obiettivo, i geni del ciclo cellulare immuno-correlato, identificati nel set di dati GSE45547 utilizzando WGCNA, sono stati utilizzati per classificare i casi da più set di dati (GSE45547, GSE49710, GSE73517, GES120559, E-MTAB-8248 e TARGET) in sottogruppi mediante clustering di consenso . STIME, CIBERSORT e ssGSEA sono stati utilizzati per valutare lo stato immunitario dei pazienti. È stato costruito un modello di rischio a 7 geni basato su geni espressi in modo differenziale tra sottotipi utilizzando randomForestSRC e LASSO. L'analisi di arricchimento è stata utilizzata per dimostrare le caratteristiche biologiche tra i diversi gruppi. I geni chiave sono stati selezionati utilizzando randomForest per costruire la rete neurale e convalidati. Infine, la sensibilità ai farmaci è stata valutata nei database GSCA e CellMiner. Abbiamo classificato i 1811 pazienti in due sottotipi basati sui geni del ciclo cellulare immuno-correlati. I due sottotipi (Cluster1 e Cluster2) presentavano caratteristiche cliniche, livelli immunitari, instabilità cromosomica e prognosi distinti. Le stesse differenze significative sono state dimostrate tra i gruppi ad alto e a basso rischio. Attraverso la nostra analisi, abbiamo identificato sottotipi di neuroblastoma con caratteristiche uniche e modelli di rischio consolidati che miglioreranno la nostra comprensione dell'eterogeneità del neuroblastoma.

Il neuroblastoma, un tumore di origine simpatica, è il tumore solido extracranico più comune nella prima infanzia. Il neuroblastoma rappresenta il 7-8% delle neoplasie infantili con un decorso clinico eterogeneo, dalla regressione locale o spontanea alla malattia metastatica estesa1. L’eziologia della malattia è complessa e diversificata, con molteplici vie di segnalazione coinvolte. La via bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) promuove la sopravvivenza e la chemioresistenza delle cellule di neuroblastoma2. La via di segnalazione WNT, d'altro canto, aumenta i livelli di MYC nei pazienti senza amplificazione di MYCN3. Inoltre, la via di segnalazione ALK è la via bersaglio primaria dell'oncogene nei casi sporadici e familiari di neuroblastoma4.

Come tutti sappiamo, la proliferazione illimitata è una caratteristica comune dei tumori maligni ed è strettamente correlata alla disregolazione del ciclo cellulare5. Il ciclo cellulare è un processo complesso che contiene quattro fasi: Gap 1 (G1), sintesi del DNA (S), Gap 2 (G2) e mitosi (M). Le proteine ​​del ciclo cellulare e le chinasi proteina-dipendenti del ciclo cellulare (CDK) regolano la progressione delle fasi del ciclo cellulare6. Allo stesso tempo, se ogni evento del ciclo cellulare viene completato, correttamente o meno, è soggetto a un meccanismo di monitoraggio del checkpoint cellulare7. La risposta al danno del DNA e il Checkpoint del fuso mitotico svolgono un ruolo chiave nel mantenimento della salute dell’organismo. Come noto, il soppressore tumorale p53 è coinvolto in molteplici checkpoint del ciclo cellulare8. E le anomalie in p53 possono portare allo sviluppo e alla progressione del cancro attraverso molteplici percorsi9.

Anche le anomalie nei meccanismi legati al ciclo cellulare svolgono un ruolo importante nell’insorgenza e nello sviluppo del neuroblastoma. Un aumento del numero di copie di MYCN è stato rilevato nel 25% dei pazienti con neuroblastoma10, che era fortemente associato a una prognosi clinica sfavorevole11. Nel frattempo, MYCN può accelerare la proliferazione cellulare12, che potrebbe essere correlata alla chinasi 4 proteina-dipendente del ciclo cellulare (CDK4)13. Per i pazienti con neuroblastoma senza amplificazione di MYCN, è più probabile che presentino alterazioni cromosomiche e portino nuovamente a risultati prognostici sfavorevoli14. Ciò potrebbe essere correlato all'assenza di una regione comune che codifica una serie di proteine ​​che svolgono un ruolo nella risposta al danno del DNA (DDR)15. Man mano che la ricerca diventa più approfondita, l’instabilità cromosomica gioca un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione della malattia16. Lo studio ha rilevato che la perdita sbilanciata di eterozigosi (LOH) nel cromosoma 11q e LOH nel cromosoma 1p36 sono fattori di rischio indipendenti per una prognosi sfavorevole nei pazienti con neuroblastoma17. Il guadagno di 17q è stato anche associato a una sopravvivenza globale (OS) più scarsa14. L'instabilità cromosomica è stata osservata anche durante le prime fasi dell'embriogenesi umana18. Tuttavia, il meccanismo sottostante garantisce che il ciclo cellulare proceda correttamente. Pertanto, comprendere i meccanismi coinvolti nel ciclo cellulare è fondamentale per la nostra comprensione del neuroblastoma.

 0.05). The bar chart showed the three chromosomal abnormalities closely associated with prognosis in the GSE73517 dataset, they were 1p deletion, 11q deletion, and 17q gain (Fig. 2E). As shown inside the statistical Table1, the respective proportion of 1p deletion and 17q gain to the total number of clusters differed in the two clusters (P < 0.05). However, the quantities of 11q deletion did not differ between the two clusters (P > 0.05). Using survival data from E-MTAB-8248 and GDC TARGET-NBL, the differences in prognosis between the two clusters were compared. The results showed that the prognostic status of Cluster 2 was better than that of Cluster 1, which was consistent with the distribution of clinical prognostic indicators between the two groups (Fig. 2F)./p> 0.05 were not shown in the plot). (B) Heatmap of the DEGs derived from the 5 microarray datasets. (C) The Ven diagram showed the number of intersecting genes in the results of the difference analysis. (D) The TOP 30 genes based on the MCC algorithm, with the darker colors, indicating the higher MCC scores. (E,F) Bar graph (E) showed the results of GO enrichment and Bubble plots (F) showed KEGG enrichment results for Cluster 1 relative to Cluster 2 highly expressed genes. The numbers in the Bar graph represented the counts in the pathway. (G,H) Bar graph (G) showed the results of GO enrichment and Bubble plots (H) showed KEGG enrichment results for Cluster 1 relative to Cluster 2 low expressed genes. The numbers in the Bar graph represented the counts in the pathway. In the GO enrichment results (E,G), BP refers to Biological Process, CC denotes Cellular Component, and MF represents Molecular Function./p> 200, while the importance of the variables was judged using Variable Importance (VIMP) algorithm and the longer blue bars indicate the more important variables (Fig. 5B). We selected the TOP 50 most important genes based on the VIMP for inclusion in the LASSO Cox regression model (Supplementary Fig. S5A). With an optimal λ value (Fig. 5C,D), 7 genes (NMU, E2F3, UBE2S, DHFR, MIA, CHD5, and FAXDC2) retained their individual Cox coefficients after LASSO regularization (Supplementary Table 2). Using the established formula, the risk score was calculated for each sample (Fig. 5E). With a best cut-off value (Supplementary Fig. S5B), the dataset was divided into low-risk and high-risk groups (Fig. 5F). Kaplan–Meier analysis demonstrated that patients with higher risk score exhibited worse progression-free survival (PFS) and OS in the E-MTAB-8248 dataset (Fig. 5G,H)./p> 0.05). After that, the relationship between risk grouping and chromosomal instability was further explored. The results of the analysis confirmed that 1p deletion and 17q gain differed in the high- and low-risk subgroups and that the high-risk group was more likely to have these aberrations (P < 0.05). In contrast, 11q deletion was not statistically different between the two groups (P < 0.05) (Fig. 7B)./p>